Prof. Dr. Mahmut BAYIK

           Kanama ve pıhtılaşma bozuklukları

                Prof. Dr. Mahmut Bayık

                Kan, vücudumuzda oksijen, besinler, hormonlar, mineraller, atıkların taşındığı sıvı ulaştırma yoludur. Kan bu işlevini bir damar sistemi içinde dolaşarak yapar. Kalpten pompalanan kan, atardamarlar yoluyla bütün vücuda dağılır ve giderek küçülen ve sonunda kılcal damarlar haline gelen dallanmalarla organların her hücresine kadar ulaşır. Böylece vücuttaki her hücre yaşamını devam ettirmek için gerekli oksijen, besinler, mineraller ve hormonları kan yoluyla alır ve kendi metabolizma atıklarını, diğer hücrelere gönderecekleri mesajları içeren salgılarını bu kez kılcal toplardamarlar olarak devam etmekte olan damar sistemi yoluyla daha büyük toplardamarlara oradan değişik organlara ve sonradan da tekrar pompalanacakları  kalbe iletirler.

            Görüldüğü gibi kanın sağlam bir damar sistemi içinde sıvı ve akışkan bir şekilde sürekli olarak dolaşması yaşamsal önem taşır. Bu kadar önemli bir sıvı doku olan kanın bir damlasının bile kaybedilmemesi, yani damar sisteminden dışarıya kaçak olmaması çok önemlidir. Yine kanın üzerine düşen fonksiyonları yerine getirmesi için sağlam, açık, problemsiz bir damar sistemi içinde dolaşması da çok önemlidir.

            Atardamar sisteminde olan daralmalar ve hatta tıkanmalar o damarın beslediği organa kan gidememesi sonucu o damarın beslediği dokunun az oksijenlenmesi (iskemi) ve hatta ölümüne (infarktüs) yol açar. Toplardamar sisteminde olan daralma ve tıkanıklıklar da kanın kalbe dönüş yolunun tıkanmasına ve tıkanıklığın gerisinde göllenmesine neden olur. Atardamarlardaki daralma ve tıkanıklıklar genellikle aterom plağı denilen damar sertliği plakları ile olurken toplardamarlardaki tıkanıklıklar kanın damar içinde pıhtılaşması (tromboz) ile olur.

            Kan damar içinde akışkan bir sıvı iken damar dışına çıktığında nasıl oluyor da pıhtılaşmaktadır?

            Damarda bir zedelenme olduğu zaman damarın içini döşeyen endotel hücrelerinden oluşan doku bozulur ve altındaki tabaka ortaya çıkar. Bu tabaka von Willebrand faktör (vWF) denilen bir pıhtılaşma proteininin de yardımı ile trombositlerin buraya yapışmasına (adezyon), aktive olmasına ve daha sonra da diğer trombositlerin birbirlerine de yapışarak (agregasyon) yara bölgesinde tıkaç oluşturmasına yol açar. Bu olay pıhtılaşmanın birincil aşamasıdır. Bu tıkaç oluşturulamazsa  pıhtılaşma olmaz ve yara yerinden sürekli kan kaybedilir. Bu olay sırasında trombositlerin vWF’e ve birbirlerine bağlanması bu işe özel algaçlar (reseptörler) yardımı ile olur. Bu algaçların eksikliği, yokluğu veya hataları trombositlerin yara yerine tutunmasını bozar. Trombositlerin sayıca azalması da pıhtılaşma işlevinin bozulmasına yol açar. Bazı ilaçlar trombositlerin algaçlarında yaptıkları değişikliklerle onların yara yerine veya birbirlerine yapışmasını bozarlar. Ayrıca birçok böbrek, karaciğer hastalığı, enfeksiyonlar trombositlerin görevlerini yapmasına engel olurlar. Bunların hepisi de kanamanın kontrol edilememesine yol açar.

            Trombositlerin yara yerinde oluşturdukları tıkaç kanamanın ilk etapta durdurulması için önemli olsa da bu tıkaç zayıf bir tıkaçtır. Daha sonra pıhtının sağlamlaşması için bunun üzerine bir ağ gibi pıhtı yumağı sarılmalıdır. Bu aşama pıhtılaşmanın ikincil kademesidir. Bu kademe, trombosit tıkacın üzerinde bir dizi reaksiyonla olur. Önce aktive olan ve birçok salgı salan trombositle beraber yaralanmış dokudan salınan bazı faktörler (doku faktörü) pıhtılaşmayı sağlayan proteinlerden birisi (faktör VII) ile etkileşime girerek onu aktive eder. Bu faktör bir diğer inaktif faktörü, o da bir başka inaktif faktörü aktive eder. Aktive olan bu faktörler birer enzim olarak görev yapar. Böylece domino taşı devrilmesi gibi faktörler birbirini aktive ederek en sonunda (fibrin) pıhtı ağları ile trombosit kümesinin oluşturduğu zayıf pıhtıyı sağlam bir pıhtı haline getirir. Bu arada bazı proteinler (faktör V ve faktör VIII) ve kalsiyum katalizör rolü oynarlar. Aktif hale gelen pıhtılaşma faktörlerinin diğer pıhtılaşma faktörlerini de aktive etme kaabiliyetleri çok fazladır. Bu nedenle bir yerde durdurulmaları ve pıhtı oluşumunu sınırlandırmaları gerekir. Bu da kan akımı ile aktif faktörlerin oradan uzaklaştırılmaları ve karaciğerde temizlenmeleri ile olur. Ayrıca aktif hale gelmiş bu faktörleri durduracak başka proteinler (doğal antikoagülanlar - Protein C, Protein S, Antitrombin, doku faktör inhibitörü vs) de devreye girip aktive olarak pıhtı oluşumunu sınırlandırırlar. Görüldüğü gibi pıhtı oluşması, trombositler ve pek çok proteinin (pıhtılaşma faktörleri) birlikte çalışması, birbirini dengeleyecek mekanizmaların devreye girmesi ile olur. Bu sistemin doğru çalışması, birçok noktada reaksiyonların hatasız çalışmasına ve pıhtılaşma olayında görevli faktörlerin yapısal olarak sağlam olmalarına bağlıdır.

            Pıhtının oluşmasından sonraki kademede, oluşan bu pıhtının eritilmesi işlemi (fibrinolizis) başlar. Burada da birbirini aktive eden proteinler görev alır. Bu üç fonksiyon da (pıhtı oluşması, pıhtı oluşumunun sınırlandırılması, pıhtının eritilmesi) biri bitince diğeri başlayan olaylar değildir. Bu üç fonksiyon aynı anda beraber başlayıp sonlanırlar.

            Trombositlerin sayıca azlığı, yara yerine ve/veya birbirlerine yapışmalarını sağlayan üzerlerindeki algaçların (reseptörler) doğuştan hatalı veya çeşitli ilaçların tesiri ile (mesela aspirin) sonradan çalışamaz olması veya mesela üremi nedeniyle veya açık kalp ameliyatlarında kalp akciğer pompasına giren trombositlerin gördüğü geçici hasarlar nedeniyle (trombosit fonsiyon bozuklukları) veya trombositlerin yara yerine yapışması işleminde aracı olan von Willebrand faktörün (vWF) algaçlarında bozukluklar (vW Hastalığı) pıhtılaşmanın  birinci kademesini bozarak kanamalara neden olurlar.

            Öte yandan pıhtılaşma ağının oluşmasında görev alan pıhtılaşma faktörlerinden birinin doğuştan eksik veya hatalı olması (mesela Hemofili A veya B hastalıkları gibi) veya bu pıhtılaşma faktörlerinin yapımında eksiklik olması sonucu hepisinin miktarında azalmalar olması (kronik karaciğer hastalıkları ve siroz gibi) veya bazı faktörlerin yapılmasında rolü olan K vitamini eksiklikleri veya K vitamininin yapımında rolü olduğu faktörlerin yapılmasını önleyen ilaçların alınması (Coumadin gibi) ya da özel olarak bazı faktörleri tek olarak bloke eden ilaçlar (yeni nesil antikoagülanlar- Pradaxa, Xarelto, Eliquis gibi) pıhtılaşmanın ikinci kademesini bozarak kanın sulanmasına ve hatta bazan sebepsiz kanamalara yol açarlar. Pıhtılaşmanın önlenmesi istendiğinde bu ilaçlar kontrollu doz ve sürede doktor tarafından verilir.

            Pıhtıyı eriten mekanizmanın (fibrinoliz) de kontrolsuz olarak aşırı çalışması da hastada kanama eğilimi, mevcut kanamanın durdurulamaması gibi sonuçlar doğurur.         

            Bazan da damar içinde sıvı vaziyette akmakta olan kan, damar içinde pıhtı tıkaçları yaparak damarların tıkanmasına neden olabilir. Bu damarlar dokuların derininde yer alan büyük toplardamarlardaysa buna derin ven trombozu (DVT) denir. Bu durum ya damar içini döşeyen endotel tabakasının zedelenmesi sonucu pıhtılaşma sisteminin aktive olması, veya kanın akış hızının zayıflayarak göllenmesi (staz) veya kanın pıhtılaşması ve pıhtının oluşmasını veya eritilmesini kontrol eden bazı faktörlerin yapılarında genetik bazı nedenlere bağlı hatalar sonucu pıhtılaşmanın daha kolaylıkla oluşması sonucunda olur. Bu nedenlerle olan pıhtılar, bu faktörlerin yapılarını kontrol eden genlerdeki bozukluklar sonucunda olduğu için kalıtsaldır. Anne veya babadan kalıtımla geçerler, doğuştan beri varlardır ve ayrıca pıhtı oluşmasını tetikleyen bir durum olursa bunlarda kolayca pıhtı oluşur. Bu bozuklukların bazıları pıhtı oluşması için kuvvetli sayılacak yapısal değişiklikler oluştururlar. Bu bozukluklar ne kadar çok faktörü ilgilendiriyorlarsa pıhtı oluşması riski o kadar çok artar. Bazı mutasyonlar insanların %5-8 inde görülür. Ancak bu insanların hepisinde toplar damar içinde pıhtı oluşmaz. Öte yandan, bilhassa genç yaşlarda toplar damar içinde pıhtı olan insanların arasında bu tür mutasyonları taşıyanlar, taşımayanlara göre yaklaşık on kat fazladır.

            DVT bilhassa yaşlı insanlar arasında sık rastlanan bir sağlık problemidir. Yaşlılarda gençlere göre on kat fazla görülür. Toplar damar içindeki kanın pıhtı yaparak damarı tıkaması ve kalbe geri dönen kanın bu tıkanıklık nedeniyle geride birikerek tıkanıklığın olduğu damarın yerine göre hastanın bacağının, kolunun veya bir iç organının şişmesi, ağrıması, dolaşımının bozulmasına sebep olan bir durumdur. Hayatı tehdit edebilecek sonuçlar doğurabilecek bir durumdur.

            Bir de kalıtsal bir neden olmamasına, yani pıhtılaşmanın değişik kademelerinde bulunan protein ve faktörlerin yapıları normal olmasına rağmen çeşitli nedenlerle bu faktörlerin aktive olmasını teşvik ederek pıhtı oluşmasına neden olan durumlar vardır. Bu durumlara kazanılmış (kalıtsal olmayan) pıhtılaşma bozuklukları denir. Bunlar arasında myeloproliferatif hastalıklar, bazı lösemi türleri, çeşitli kanserler, Paroksismal Noktürnal Hemoglobinüri (PNH), ayrıca büyük cerrahi operasyonlar, ortopedik cerrahi işlemler, yoğun bakım hastaları, ağır enfeksiyonlar geçiren hastalar, yaşlılar, yatalak durumda olanlar, şişman hastalar, gebelik, hormon tedavileri alanlar (doğum kontrol hapları veya menapoz tedavisinde verilen estrogen ilaçları gibi), damar içi katater takılmış hastalar sayılabilir.  Zeminde kalıtsal bir bozukluğu olanlarda bu durumların da tabloya eklenmesiyle damar içinde pıhtı oluşması daha kolaylaşır.

            Toplardamarlarda oluşan pıhtılar kanın kalbe dönüşünü engelleyerek göllenmesine ve tıkanmanın olduğu organda şişlik, ağrı, organın renginde koyulaşmaya neden olur. Doppler ultrasonografi denilen tetkik bu durumun tanısında (ve sonra tedavi safhasında takibinde) en çok kullanılan yöntemdir. Bu durumdaki hastalar istirahate alınır. Önce düşük molekül ağırlıklı heparin iğneleriyle sonra da coumadin veya yeni nesil antikoagülanlar (Xarelto, Eliquis, Pradaxa) verilerek kan sulandırılır. Bu ilaçların verilme süresi damardaki tıkanmanın, bu tıkanıklığı oluşturan olayın ciddiyeti ve tıkanıklığın olduğu yerin hayati önemi gözönüne alınarak 6 ay ile yaşam boyu arasında değişir. DVT’unun en önemli tehlikelerinden birisi toplardamardaki pıhtının yerinden koparak akciğere gidip oradaki damarları tıkamasıdır. Bazan ölümcül olabilen bu durumun önlenmesi için riskli vakalarda kalbe giden ana toplardamara  filtre (şemsiye) yerleştirilebilir.

            Ailesinde toplar damarda pıhtılaşma öyküsü olanlar, daha önce bir damar tıkanıklığı geçirmiş olanlar, gebelik sırasında veya doğum sonrasında toplar damar pıhtılaşması geçirenler, genç yaşta toplar damar tıkanıklığı geçirenler eğer pıhtılaşma yatkınlığı doğuran kalıtsal mutasyonlar taşıyorlarsa bu kişilere pıhtılaşmayı çağıracak olaylar (uzun süreli yolculuklar, ameliyatlar, damar içi katater uygulamaları, travmalar gibi) yaşamaları durumunda düşük molekül ağırlıklı heparin denen ve cilt altına zerk edilen ilaçlarla kan sulandırması yapılmalıdır. Böyle öyküsü olan bayanlar doğum kontrol ilacı alacaklarsa veya gebe kalacaklarsa kalıtsal bozukluk taşıyıp taşımadıkları mutlaka önceden aydınlatılmalıdır. Özellikle bazı kalıtsal bozukluklar (gen mutasyonları) sonucu pıhtılaşmaya yatkınlığı olanlarda gebelikler düşükle sonlanmakta olup, bu durumu bilinenlerde ve hele daha önce düşük yapmış olanlarda gebeliğin başlangıcı ile beraber başlayarak doğuma kadar düşük moleküler ağırlıklı heparin (ve bazı durumlarda aspirin de verilerek) tedavileri uygulanmalıdır.